31 Ağustos 2010 Salı

Yenidoğanda Nekrotizan Enterekolit (NEC - NEK)

Sponsorlu Bağlantılar:

NEONATAL NEKROTİZAN ENTEROKOLİT
            Nekrotizan enterokolit (NEK), yenidoğan döneminde, özellikle prematüre yenidoğanları etkileyen en önemli gastrointestinal acil sorundur. Özellikle prematür yenidoğanlarda  morbidite ve mortalitenin önemli sebeplerindendir. Özellikle son yıllarda Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitelerinin gelişmesi ve prematür  bebeklerin daha uzun süre yaşatılabilmesi nedeniyle NEK sıklığı artış göstermiştir. Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitelerine yatan olgular arasında  NEK insidansı % 1- 5 arasında ve olguların % 65-95’ini prematüreler oluşturmaktadır. NEK, erken dönemde sepsis, intestinal perforasyon, dissemine intravasküler koagulasyon, çoklu organ yetmezliği gibi bir çok ciddi fatal olaya sebeb olur ve olguların %20-40’ında cerrahi gerekjtirir. Yara dehizansı, intraabdominal abse, intestinal yapışıklıklar ve rezeke edilen nekrotik bölgenin geniş olması ile uzun dönemde kısa barsak sendromuna bağlı büyüme geriliğine yol açar. Cerrahi gerektiren bebeklerde daha ağır olmak üzere uzun dönemli ağır nöromotor gelişimsel geriliğe de yol açar . Hem erken hem de geç dönemde gelişen komplikasyonlar hastanın hayatını ciddi bir şekilde tehdit ederken  yüksek maddi kayıplara da neden olur. NEK seyri sırasında  ölüm, değişik serilerde  %10-60 arasında bildirilmiştir . Cerrahi uygulamada ise mortalite  %60-80 gibi daha yüksek oranlara çıkmaktadır
.

NEKROTİZAN ENTEROKOLİTTE  PATOGENEZ
            NEK, halen patogenezi tam olarak aydınlatılamamış ve kompleks bir sendromdur. Etiyolojide prematürite,

 formula ile beslenme, perinatal asfiksi, intestinal iskemi, , immatür intestinal sistem, bakteriyel kolonizasyon ve sepsis gibi bir çok durum risk faktörü olarak kabul edilmektedir .
a. Prematürite  
            Prematürite NEK’de temel risk faktörüdür. NEK’li olguların %65-95’i prematürdür . Matür yenidoğanlarda NEK nadiren görülür. Bunun sebebi henüz tam olarak anlaşılamamakla birlikte, prematürlerde intestinal mukoza, antioksidan sistemler ve bağışıklık sistemi immatür özellikler taşıması ve yetersiz dolaşım dinamikleri nedeniyle NEK gelişimi daha kolaydır. Yüksek mide pH’sı, azalmış intestinal motilite, yetersiz absorbsiyon fonksiyonu,  bakteriyel translokasyonu kolaylaştıran immatür epitelyal yapı, yetersiz IgA sekresyonu, koruyucu mukus düzeylerindeki düşüklük ve azalmış rejeneratif kapasite gibi birçok faktör prematürlerdeki barsak immatüritesinde rol oynar. Bu nedenlerle diğer predispozan ve tetikleyici faktörlerle birlikte prematürlerde NEK gelişimi matür olgulara göre daha sıktır.
            Prematürlerde herhangi bir nedenle oluşan hipoksi-reoksijenizasyon (H/R) sürecinde gelişebilecek olan intestinal mukozal hasarlanmadan koruyucu olan antioksidan sistemler yetersizdir. H/R sonrasında yoğun olarak ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri (SOR) intestinal dokudaki hasardan sorumlu temel faktörlerdendir. Bu radikaller olayın meydana geldiği organda toksik etki göstererek doku hasarı ve apopitozise neden olur.
            NEK, sıklıkla intestinal sistemin terminal ileum ve proksimal kolon bölgesinde gelişir. İntestinal immun direnci sağlayan lenf foliküllerin çoğu (Peyer plakları) bu bölgelerde yer alır. Prematürlerde intestinal sekretuvar immunglobulin A (sIgA) düzeyleri, T ve B  lenfosit sayı ve fonksiyonları, antikor yanıtları yetersizdir . Prematür yenidoğanlarda intestinal T ve B lenfositlerinin, sIgA düzeylerinin daha düşük olduğu saptanmış ve prematür yenidoğanlara oral olarak immunglobulin verilmesinin  NEK şiddetini azalttığı gösterilmiştir.
b. Hipoksik İskemik Hasar ve İnflamatuvar Mediatörler
            Perinatal dönemde çeşitli nedenlerle fetüsün oksijen ihtiyacının yerine getirilememesi perinatal asfiksi ile sonuçlanır. Hipoksi durumunda beyin, kalp ve adrenal bezlere giden kan miktarı artarken barsak, deri, böbrek ve akciğerlere giden kan akımı azalır (redistribüsyon). Bunun sonucunda da çeşitli organlarda iskemik hasar gelişir.        
            Hipoksik-iskemik hasar ile NEK arasında ilişki olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir. H/R ile oluşan SOR lokal hasar gelişimi ve sistemik bulgulardan sorumlu olabilir. Serbest oksijen radikalleri lipid peroksidasyonu, protein oksidasyonu, nötrofil aktivasyonu ve DNA hasarı oluşturarak hücre ölümüne neden olurlar .
            H/R ile gelişen intestinal hasar sonucu çeşitli inflamatuvar mediatörler de ortama salınır. Hasarlanan epitelyal hücrelerden ve aktive nötrofillerden salınan bu inflamatuvar mediyatörlerin başlıcaları; PAF, TNF-a, NO, interlökin-6 (IL-6) dır. Yapılan bir çok çalışma NEK’ de bu sitokinlerin lokal ve sistemik olarak arttığı ve doku hasarında primer rol oynadığı saptanmıştır. İnaktif metaboliti olan lyso-PAF formuna dönüşümü PAF-spesifik asetil-hidrolaz (PAF-AH) enzimi ile katalize edilen PAF, NEK patogenezinde etkili temel inflamatuvar mediatör olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. 
c. Enteral Beslenme ve Anne Sütü
            NEK’li olguların %90-95’i enteral olarak beslenen bebeklerdir. Özellikle formula ile beslenme yüksek osmolarite, prematürlerde intestinal hipomotilite, ve laktoz malabsorbsiyonu ile birlikte intestinal iskemi  ve hasar gelişimine neden olabilir . 
            Kontrollü çalışmalarda anne sütü ile beslenenlerde NEK’ in belirgin oranda azaldığı gösterilmiştir. Anne sütü ile beslenmenin NEK sıklığını 32 hafta altı yenidoğanlarda 6 kat, 30 hafta altında ise 20 kat azalttığı ortaya konmuştur . Anne sütünün düşük osmalar yükü ve sIgA, lizozim, laktoferrin gibi anti-enfektif ajanların varlığı  immatür olan intestinal mukoza üzerine koruyucu etkisi yaratır. Yoğun prebiyotik içeren anne sütü, Laktobasillus florası oluşumunu sağlayarak patojen bakterilerin kolonizasyonunu ve translokasyonunu önler. Anne sütü  önemli oranda içerdiği çoklu doymamış yağ asidleri (LCPUFA), glutamin ve  arjinin ile intestinal mukoza üzerine trofik etki göstermesi yanı sıra serbest oksijen radikalleri ile ilişkili intestinal hasarı azaltır.
                  Özellikle hızlı volüm arttırmaları NEK sıklığını artırır.  Berseth ve ark. yaptıkları çalışmada minimal enteral beslenenler ve volüm artışı yavaş yapılanlarda, hızlı volüm arttırlanlara göre daha az NEK geliştiğini göstermişlerdir. Sonuç olarak; enteral beslenmenin,  intestinal dokuda lokal olarak PAF  üretmini artırarak NEK gelişiminde etkili olabileceği öne sürülmüştür.  
                  Minimal enteral beslenme =trofik beslenme ise barsak epitel gelişmesini sağlar.Sindirim enzimleri ve hormon salınımlarını arttırır, intesitinal kan akımı ve motiliteyi arttırır. Beslenme toleransında artma ve büyümenin hızlanması yanısıra sepsisi ve yatış süresini azaltır, NEK sıklığını ise arttırmaz.

d. Bakteriyel Kolonizasyon ve Sepsis
                  NEK’li hastalar genelde sepsis ile seyrederken, sepsis sırasında NEK de  sıklıkla gözlenir. NEK patogenezinde bakteriyel kolonizasyon ve sepsisin major rol oynadığına ilişkin birçok çalışma vardır. NEK’li olgularda kan, peritoneal sıvı, intestinal doku ve dışkıda patojen mikroorganizmalar üretilmiştir. Clostridium difficile gibi gram pozitif anaerob, Escherichia coli, Klebsiella spp. Enterobacter spp. gibi gram negatif aerob bakteriler başta olmak üzere Koagulaz Negatif Staphylococcus, Staphylococcus auerus, rotavirüs, coronavirüs çeşitli çalışmalarda etken olarak saptanmıştır. Savunma mekanizmaları yetersiz prematüre bebekte yoğun bakım ünitesinde komensal bakteriler yerine patojen bakterilerle oluşan intestinal flora ile intestinal mukoza hasarı, bakteriyel kolonizasyon ve sepsis kolaylıkla gelişebilir. Sonuçta gelişen lokal ve sistemik inflamasyon ile  NEK oluşur.
e. Apopitozis  
                  Yaşamakta olan hücreler iki farlı mekanizma ile ölürler. Bu mekanizmalar nekroz ve apopitozdur. Nekroz; travma, aşırı ısı değişiklikleri, toksinler gibi hücre dışından gelen çeşitli fiziksel ve kimyasal etkenler sonucunda gelişen travmatik hücre ölümüdür. Apopitoz Yunancada  apo=  ayrı,  ptosis= düşen anlamındadır ve organizmanın ihtiyaç duymadığı, biyolojik görevini tamamlamış veya hasarlanmış hücrelerin zarasız bir şekilde ortadan kaldırılmasını sağlayan ve genetik olarak kontrol edilen programlı hücre ölümüdür. Sadece nekroz değil apopitoz de NEK patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Önemli bir anti-apopitotik ajan olan İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I) ‘in  intestinal sistemde apopitozu inhibe ederek, NEK’ ten koruyucu etki gösterdiği gösterilmiştir.
Sonuç olarak; NEK halen patogenezi tam olarak anlaşılamamış ve kompleks bir sendromdur. Genel görüşe göre  prematürite ile birlikte hipoksik-iskemik hasar, formula ile beslenme, beslenme volümünün hızlı arttırımları, bakteriyel kolonizasyon ve sepsis, serbest oksijen radikalleri, aktive lökositler, lökotrienler,  PAF, TNF-a gibi inflamatuvar mediatörler aracılığı ile ortak son yol hastalığı olan NEK gelişimini sağlarlar (Şekil 1).





















KLİNİK ve İZLEM
            NEK, gastrointestinal ve sistemik bulgularla karşımıza çıkabilir. Beslenme intoleransı, geçikmiş mide boşalması, karın distansiyonu, dışkıda gizli ya da aşikar kan saptanması, letarji, apne, solunum sıkıntısı ve dolaşım bozukluğu gibi çok değişik  sistemi ilgilendiren semptom ve bulgularla kliniğe yansır. Klinik bulgular ani veya sinsi bir şekilde ortaya çıkar (Tablo 1) İlerlemiş olgularda ise asidoz, şok, bakteriyemi, sepsis ve dissemine intravasküler koagulasyon gelişebilir. Radyolojik olarak  barsak dilatasyonu, ileus, pnömotosis intestinalis gibi bulgular başta saptanırken, ileri dönemde barsak perforasyonu sonucu pnömoperitoneum ve portal vende gaz gözlenebilir . Tablo 2 ‘de GİS ve sistemik bulguları, Tablo 3’ de laboratuvar bulguları sunulmuştur.
            Bell ve ark. NEK’ li hastaları klinik ve radyolojik olarak sınıflandıran kriterleri 1978 yılında yayınlamış, bu kriterler Walsh ve Kleigman tarafından 1986 yılında modifiye edilmiştir (Tablo 4).
            Evre I NEK’ de bulgular genelde nonspesifiktir ve klinik olarak vücut ısısı değişiklikleri, apne, bradikardi, letarji, hafif karın distansiyonu ve dışkıda gizli kan varlığı, radyolojik olarak ise normal grafi bulguları yanında barsak dilatasyonu, hafif ileus saptanır. Evre II ise orta dereceli ve belirgin kliniği olan evredir. Bu evrede Evre I’ deki klinik bulgulara ek olarak belirgin karın distansiyonu, karın duvarı sellüliti, sağ alt kadran kitlesi, metabolik asidoz ve trombositopeni saptanırken, radyolojik olarak pnömotosis intestinalis daha ileri aşamada ise asit gözlenir. Evre III  ağır NEK’ dir; Evre II’ ye ek olarak hipotansiyon, bradikardi, ciddi apne, solunumsal ve metabolik asidoz, dissemine intravasküler koagulasyon, karında aşırı distansiyon ve  peritonit görülür ve bu evrede barsak perforasyonu gelişirse pnömoperitoneum saptanır. Evre ilerledikçe morbidite ve mortalite hızla artar. Tablo 4’ de laboratuvar tanı sunulmuştur.

Tablo 1. NEK’ te klinik bulguların ortaya çıkışı
Ani-Hızlı                                           Sinsi *
Çoğu term yenidoğan.                    Hemen daima prematür
H/İ etiyoloji (.Asfiksi)                       İnfeksiyon /entral beslenme
İlk 24-48 saat (ilk hafta)                  7-10 günden sonra
Hızlı klinik bozulma                         1-2 gün evvel bulgu (+)
Predispozan faktör (+)                    Olmayabilir...
Enteral beslenme (-)                       Enteral beslenme(+)
Bakteri Kolonizasyonu (-)              Bakteri Kolonizasyonu (+)


Tablo 2. NEK’ te klinik bulgular

Sistemik                               GİS**
Letarji                                    Abdominal distansiyon
Apne / Resp. Distres           Beslenme intoleransı         
Hipo-hipertermi                    Gastrik rezidü          
Asidoz (metabolik-miks)     Kusma (safralı)
Hipo-hiperglisemi                Gaita gizli/aşikar kan
Dolaşım boz / Şok               Karın cildinde eritem
DİK / Kan kültürü (+)           Karında palpabl kitle

Tablo 3. Laboratuvar Tanı
Sepsis Bulguları:
Lökositoz/nötropeni; CRP pozitifliği ; Trombositopeni
Kan gazı bozukluğu (metabolik asidoz)
Elektrolit dengesizliği
RADYOLOJİ**
Abdominal X-Ray; USG; Abdominal MRI:
Pnömatozis intestinalis, paralitik ileus,
portal vende gaz pnömoperitoneum



Tablo 4. Nekrotizan enterokolitte modifiye Bell evrelemesi

Sınıflama/ Evre


Sistemik bulgular


GİS bulguları




Radyoloji

Şüpheli NEK
      I A
     
     
    

I B



Apne, bradikardi, letarji, ısı düzensizliği



Rezidü, kusma, hafif distansiyon, GGK (+)


Rektal taze kan



Normal veya

hafif dilatasyon,


hafif ileus



Kanıtlanmış NEK
      II A
    
     
II B




            +



metabolik asidoz          trombositopeni


+


barsak sesleri (-)

abdominal duyarlılık, sellülit



Dilatasyon, ileus, pnömotosis intestinalis

+ Asit


İleri NEK
    IIIA
(barsak intakt)
  

    IIIB (perfore)


              +
hipotansiyon, dirençli apne, miks asidoz,
Şok,  DİK


+
jeneralize peritonit, aşırı abdominal duyarlılık,  kitle



Çok ileri asit
  Çok ileri asit
          +


pnömoperitoneum






TEDAVİ YAKLAŞIMI

            Mortalite ve morbiditesi yüksek bu hastalığın izleminde çok dikkatli ve titiz davranılmalıdır.  Bu izlem ve tedavinin yönetiminde (Tablo 4) de tanımlanan klinik evreleme büyük ölçüde yol göstericidir.
            Bu şekilde NEK’ i evrelemek tedavi yaklaşımı ve prognoz açısından önemli olacaktır. Şüphe edildiğinde her olguya 6-8 saat aralıklarla direkt karın grafisi çekilerek evrelerdeki ilerleme araştırılır. NEK’ den şüphe edildiğinde derhal yoğun bir izlem ve tedaviye başlanmalıdır.
            Temelde NEK’ in yönetimi 3 aşamada olur; (1) Hedef organ olan GİS istirahate alınr (2) hasarlanmasının engellenmesi sağlanır (3) hastalığa sistemik yanıtın düzeltilmesi ya da modifiye edilmesi planlanır.

1. Öncelikle enteral beslenme kesilerek, GİS dinlenmeye alınır ve orogastrik tüp yerleştirilerek ilk birkaç gün mide dekomprese edilir. Bu şekilde kusma ve aspirasyonun da önüne geçilir. Ancak bu dekompresyon sırasında alınan sıvı ve elektrolitler mutlaka total parenteral beslenme ile replase edilmelidir. Enteral beslenmenin kesilme süresi NEK şüphesinde (Evre I) 48-72 saattir. Ancak NEK evresinde ilerleme (Evre II, III) olduğunda 2 hafta enteral beslenme uygulanmamalıdır.

2. Kan  ve idrar kültürleri alındıktan sonra geniş spektrumlu antibiotik başlanır. Kültür sonuçlarına göre başlangıç ampisilin + aminoglikozid (amikasin) ya da sefalosporin (sefotaksim) + aminoglikozid (amikasin) ile yapılabilir. Bunun yanı sıra antibiotik seçiminde yoğun bakım ünitesinin florası göz önünde bulundurulmalıdır. Kültür sonuçlarına göre antibiotik değişimi gözden geçirilir. Kanıtlanmış (Evre II, III) NEK’ de tedaviye metronidazol veya klindamisin gibi anaeroblara etkin antibiyotiklerin eklenmesi önerilir. İntravenöz antibiotik tedavisi 10-14 gün sürdürülür.
            Hasarlanmanın önlenmesinde antibiyotik kullanımı kadar yeterli doku perfüzyonu ve oksijen dağıtımı sağlanması da önemlidir. Bu amaçla Hct %40’ ın üzerinde tutulacak şekilde eritrosit suspansiyonu uygulanır. İntestinal iskemi yaratmayan, güçlü inotropik etki ile kardiyak outputu arttıran Dopamin 3-5 mikrogram/kg/dakika dozunda uygulanır. Bu doz mesenterik kan akımını da arttırır. İnatçı apneler veya hipoksi söz konusu olduğunda erken entübasyon ve mekanik ventilasyona geçilmelidir.

3. NEK temelde bir inflamatuvar süreç olduğu için abdominal kaviteye yoğun olarak sıvı, başta sodyum olmak üzere elektrolit ve protein kaybı söz konusudur. Bu nedenle idrar çıkışı 1-2 ml/kg/saat olacak şekilde, bazen günlük gereksinimin %100’ ü kadar sıvı verilmesi gerekebilir. Başta sodyum olmak üzere serum elektrolitleri yakından takip edilerek eksiklikler düzeltilir. Yine bazı araştırıcılar gerektiğinde 8 saat ara ile 1 g/kg dozda albumin verilmesini önermektedirler. Sıklıkla olaya sepsis eşlik ettiği için TPN ile sağlanan kalori olabildiğince yüksek (80-120 kcal/kg) tutulmalıdır.
            Kan gazları yakından takip edilerek, başta metabolik asidoz üzerinde durulmalıdır. Kardiak fonksiyonları son derece olumsuz etkileyen metabolik asidoz sıvı replasmanı (kolloid) ve/veya NaHCO3 uygulaması ile düzeltilmelidir.
            Ciddi olgularda DİK gelişebileceği için hematolojik parametreler yakından izlenmelidir. Bunlar; trombosit sayısı, protombin zamanı (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTZ) ve fibrinojendir. Trombosit sayısı trombosit suspansiyonları ile 50.000 /mm3 üzerinde tutulmaya çalışılır. Koagulopati olmadan NEK’ te trombositopeni izole olarak görülebileceği gibi DİK’ in bir komponenti olarak da ortaya çıkabilir. Koagulopati varlığında ilaveten taze donmuş plazma ve sağlanabiliyorsa kriopresipitat uygulanması uygundur.

Cerrahi Endikasyonlar

Kesin endikasyonlar

            1. Pnömoperitoneum (intestinal perforasyon)
2. Pozitif parasentez ( = alınan peritoneal sıvının sarı-kahve / kahverengi    
    renkte olması ve/veya Gram boyamadabakterilerin varlığı)

Göreceli endikasyonlar

1. Karın grafisinde portal vende gaz gölgesi
2. Karında sabit kitle
3. Karın derisi üzerinde eritem (sellülit)
4. Direkt karın grafisinde persistan dilate lup
5. Klinik olarak hızla kötüleşme (solunum yetmezliği, ağır asidoz, oligüri..)

            Laparotomi ve cerrahi rezeksiyon yerine çok küçük çok hasta bebeklerde primer peritoneal drenaj uygulamasının da kısa dönem sonuçları benzer olması üzerine bıu olgularda uygulanması düşünülebilir. Ancak yüksek olasılıkla rezeke edilmeyen nekrotik barsak parçasının sürdürdüğü sistemik inflamasyon nedeniyle büyüme ve nöromotor  gelişmenin uzun dönemde olumsuz etkilenmesi de söz konusudur. Zaten en ağır hasarlanan olgular olan cerrahi gerektiren bebeklerin uzun dönem prognozları iyi değildir.
KORUNMA:
Antenatal steroid tedavisi
Anne sütü ile beslenme
Erken ve trofik beslenme: Minimal enteral beslenme
Günlük besin artışının yavaş olması (<20 ml/kg)
Potansiyel risk faktörlerinin farkında olunması (İntrauterin büyüme geriliği, sepsis,PDA-indomethazin,formula beslenme, oral verilen osmolar yükü fazla ilaçlar, katkı maddeleri, kontrast ajanlar)
Sıvı alımının optimal tutulması( aşırı IV sıvı alımının engellenmesi)
Erken tanı
Halen araştırılmakta olan umut verici koruyucu  yöntemler:
LCPUFA , Eritropoetin , EGF
Safe start: EPO ve G-CSF içeren likid besleyiciler
Probiyotikler, prebiyotikler, postbiyotikler
Aminoasit suplementasyonu: Arginin, Glutamin ?
Oral antibiyotikler
IgA suplementasyonu

Prof. Dr. Mete Akısü